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[이데일리 김진호 기자] 치매 치료를 위한 리보핵산간섭(RNAi) 치료제 개발이 본격화되고 있다. 최근 미국 ‘리제네론 파마슈티컬스’(리제네론)가 RNAi 기반 신약 후보물질의 치매 적응증 관련 임상 중간 결과를 처음으로 내놓으면서다. 산업계에서는 유전자 단계에서 치매 유발 원인 물질을 없애기 위한 개발 시도가 이어질 것이란 전망이 나온다. 국내에서는 연내 코스닥 상장을 예고한 바이오오케스트라가 RNAi 후보물질 관련 미국 내 임상 신청 절차에 돌입하면서, 치매 등 뇌신경질환 시장 개척에 나선 것으로 확인되고 있다.

(제공=Gettyimage)

치매는 여러 복합적인 원인으로 ‘아밀로이드베타’(Aβ)나 ‘타우’(tau) 등 이상 단백질이 축적될 때 증상이 두드러지는 것으로 알려졌다. 이런 단백질을 직접 제거하는 항체치료제와 달리 RNAi 치료제는 단백질 생성의 시작점이 되는 메신저리보핵산(mRNA)의 작동여부를 조절하는 물질들이다. ‘짧은간섭리보핵산’(siRNA)과 마이크로리보핵산(miRNA), ‘안티센스리보핵산’(asRNA) 등 RNAi 치료제의 종류는 기능에 따라 다양하게 분류되고 있다.

10일 제약바이오 업계에 따르면 RNAi 업계 최초 신약 개발에 성공하며 관련 산업을 선도하는 앨나일람 파마슈티컬스(앨나일람)의 기술을 등에 업은 리제네론이 관련 물질의 치매 시장 개척에 앞장서고 있다. 지난달 26일(현지시간) 리제네론은 siRNA 기반 신약 후보물질 ‘ALN-LPP’을 초기 알츠하이머 환자 20명에게 투약한 임상 1상 중간 결과를 발표했다.

리제네론에 따르면 ALN-LPP는 ‘Aβ전구물질’(APP)의 mRNA와 결합해 Aβ를 생성되지 못하게 조절하는 물질이다. 리제네론과 앨나일람은 공동으로 ALN-LPP에 대해 알츠하이머 및 뇌아밀로이드혈관병증(CAA) 등 2종의 적응증 관련 개발 시도를 진행 중인 것으로 알려졌다.

그 결과 APP의 mRNA와 ALN-LPP의 평균 결합도가 70% 이상으로 확인됐다. 회사 측은 자사 물질을 투약할 경우 Aβ를 생성을 크게 감소시킬 수 있다는 의미로 해석한다. 리제네론은 최종 투약인원인 60명의 알츠하이머 환자에게 ALN-LPP를 척수강 내 단회 투여하는 임상 1상을 미국과 영국, 네덜란드, 캐나다 등의 지역에서 진행해 나갈 계획이다.

뇌로 가는 약물에게 가장 큰 관건은 혈액뇌관문(BBB)을 뚫고 지나가는 투과율이다. ALN-LPP에는 앨나일람이 독자 개발한 ‘C16’ 접합 플랫폼이 활용됐다. C16는 짧은 길이의 지질 사슬이다. 뇌질환 관련 약물의 전달체로 쓰이는 지질나노입자(LNA)와 잘 결합하는 특징이있다. 즉 ALN-LPP는 C16와 치료용 siRNA, LNP를 연결시킨 복합체인 셈이다.

국내 RNAi 치료제 개발 업계 관계자는 “앨나일람의 RNA기술 전달은 ‘N-아세틸갈낙코사민’(GalNAc) 접합 기술과 C16이다”며 “최초의 siRNA신약 ‘온파트로’ 등 시판된 RNAi 신약 4종에 적용된 갈낙과 달리 C16은 아직 치료제 개발 성공으로 검증받진 못했다”며 “C16을 포함해 각국에서 다양한 뇌전달 시스템을 발굴하고 있다”고 설명했다.

미국 앨나일람 파마슈티컬스의 리보핵산간섭(RNAi) 물질의 뇌전달용 ‘C16’ 접합 기술(왼쪽)과 바이오오케스트라의 전달시스템 ‘BDDS’(오른족) 모식도다. 앨나일람은 RNAi 후보물질은 저분자성 물질인 C16를 통해 지질나노입자(LNP)에 붙이는 방식으로 혈액뇌관문(BBB) 투과율을 높인다. 바이오오케스트의 BDDS는 특정 세포의 막을 타깃하는 고분자에 폴리에틸렌글리콜과 RNAi 후보물질을 연결해 약물을 전달한다.(제공=각 사)

이런 상황에서 최근 바이오오케스트라가 신규 RNAi 전달 시스템으로 치매 신약 개발에 뛰어들며 주목받고 있다.

바이오오케스트라에 따르면 일반 단일항체치료제의 BBB 투과율은 1% 이내로 알려졌지만, 자사의 고분자 기반 뇌전달 플랫폼 ‘BDDS’를 활용하면 약 7%로 투과율을 끌어올렸다. BDDS는 BBB나 뇌세포의 수용체를 타깃하는 고분자성 아미노산에 폴리에틸렌글리콜(PEG) 붙인 다음, 각종 RNA를 연결하는 기술이다. 척수강 내로 주입하는 앨나일람의 C16 접합 기술과 달리 BDDS는 정맥 투여도 가능하다.

바이오오케스트라 관계자는 “BDDS에 따라 RNA와 PEG 등 각종 물질을 붙인 다음 일부 화학처리를 하면 구형으로 물질이 형성된다. 이 물질에 대해 척수강 및 정맥 등 주사하는 방법을 다양하게 실험했다”며 “더 편리한 정맥 주사형으로 개발하기로 설정했다. 앨나일람의 C16과 정확한 전달률의 비교연구 등은 자료가 없다”고 설명했다.

현재 바이오오케스트라는 알츠하이머 원인 물질에 생성에 관여하는 miRNA를 조절하는 신약 후보물질 ‘BMD-001’을 발굴해 영장류 대상 전임상 연구를 진행 중이다. 회사 측은 미국에서 승인됐던 최초의 치매 신약 ‘아두헬름’(성분명 아두카누맙) 대비 Aβ 등 이상 단백질 감소 효과가 컸고 인지기능도 개선된 것으로 분석하고 있다. 지난해 10월 관련 연구 결과를 미국에서 열린 ‘RNA 리더스 회의 USA’에서 발표했다.

이를 바탕으로 바이오오케스트라는 BMD-001의 임상 1상 시험계획서를 미국 식품의약국(FDA)에 신청하기 위한 준비 절차를 밟는 중이다. 회사 관계자는 “영장류에서 나온 BMD-001의 치매 뿐만 아니라 파킨슨병, 척수성 근위축증(루게릭병) 등 신경퇴행성 뇌질환 전반의 전임상 연구를 지금도 계속 수행 중이다”며 “여기서 나온 고무적 결과들을 바탕으로 미국 내 임상을 시도할 것이다. 아직 첫 적응증은 무엇으로 할지는 논의 중인 상황”이라고 설명했다.

한편 바이오오케스트라는 지난 3월 자사의 BDDS를 미국 내 제약회사에 8억6100만 달러(한화 약 1조1000억원) 규모로 기술이전했다고 밝힌 바 있다. 당시 계약금 등 세부내용이 전혀 공개되지 않았다. 회사는 내달 기술성 평가를 신청하고 연내 코스닥 상장 예비심사를 청구하는 것을 목표로 하고 있다.