큐라클 CU01 임상 2b상 성공...'케렌디아 한계 넘어 고칼륨 위험 없는 게임체인저'

[이데일리 김지완 기자] 큐라클(365270) 신장질환 치료제 후보물질 ‘CU01’이 당뇨병성 신증 임상 2b상에서 유효성과 안전성을 동시에 입증하며 다시 한 번 시장의 주목을 받고 있다. 한때 임상 반려 이슈로 주가가 급락했던 것을 고려하면 드라마틱한 반전이다.

큐라클은 자사 홈페이지를 통해 미세혈관 기능 장애를 타깃한다고 밝히고 있다. (갈무리=김지완 기자)

단백뇨 22% 감소…“이 정도면 충분한 의미”

회사는 20일 공시를 통해 CU01의 국내 당뇨병성 신증 임상 2b상 톱라인 결과를 발표했다. 1차 평가지표인 uACR(소변 알부민-크레아티닌 비율)은 위약군 대비 저용량 21.45%, 고용량 22.21% 개선되며 통계적 유의성을 확보했다. (p=0.0448, p=0.0313)

이번 임상은 전국 24개 병원에서 환자 240명을 대상으로 24주간 진행됐다. 경쟁 신약들이 대부분 실패하거나 제한적 성과만 내온 영역이라는 점에서 의미가 적지 않다.

이번 임상에서 확인된 단백뇨 21~22% 감소는 수치상 크지 않아 보일 수 있지만 속사정을 들여다보면 평가가 달라진다.

큐라클 관계자는 “현재 비교 대상으로 꼽히는 약물은 바이엘의 케렌디아(성분명 피네레논, 비스테로이드성 미네랄코르티코이드 수용체 길항제) 계열”이라며 “이 약물들도 비슷한 수준의 단백뇨 감소 효과를 보이지만 고칼륨혈증 위험 때문에 상당수 환자에게 처방이 제한된다”고 비교했다.

케렌디아는 알도스테론 작용을 차단하는 미네랄코르티코이드 수용체(MR) 길항제 계열로 신장에서 칼륨 배출을 억제하는 기전적 특성상 고칼륨혈증 위험을 구조적으로 안고 있다.

알도스테론이란 우리 몸에서 칼륨 배출을 지휘하는 호르몬을 말한다. 알도스테론은 신장에서 나트륨을 재흡수하고 칼륨을 소변으로 배출 명령을 내린다.미네랄코르티코이드 수용체 길항제는 알도스테론이라는 호르몬 작용을 차단해 신장 염증과 섬유화를 억제한다. 다시 말해 신장 염증과 섬유화에는 도움이 되지만 알도스테론 명령이 차단되면서 나트륨 흡수율과 칼륨 배출이 동시에 저하된다. 그 결과, 혈액 속에 칼륨이 쌓여 고칼륨혈증이 된다.

우리 몸은 세포 안에는 칼륨이 많고 세포 밖엔 나트륨이 많다. 이 농도 차이로 전기적 에너지(막전위)를 만든다. 여기서 만들어진 전기 에너지로 신경이 신호를 보낸다. 또 근육 수축과 심장 박동이 이뤄진다. 칼륨이 세포 밖으로 나갔다 들어오면서 신경 신호를 만들고 전기 자극에 의해 근육이 수축하는 방식이다. 하지만 칼륨 농도가 조금만 어긋나도 부정맥이 생기고 심정지가 발생한다. 근육은 마비되고 신경 감각 이상을 초래한다.

문제는 신장 기능이 저하된 환자는 처음 RAAS(레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템) 억제제 처방으로 치료가 시작된다. 아울러 대부분의 당뇨병성 신증 치료에서 바닥에 깔리는 기본 치료제다. 하지만 RAAS 억제제는 알도스테론을 억제한다. 그 결과, RAAS 억제제를 처방받은 환자들은 이미 고칼륨혈증 위험이 노출된 상태에서 피네레논 병용은 고칼륨혈증 위험을 키우는 요인이 된다. 당연히 의료 현장에선 피네레논의 유효성에도 불구 적용 가능한 환자군은 제한될 수밖에 없다.

큐라클 관계자는 “CU01은 칼륨 수치와 무관하게 사용 가능한 기전”이라며 “지금까지 약을 쓰지 못했던 ‘잠겨 있던 환자군’이 새롭게 시장으로 열릴 수 있다는 의미”라고 강조했다. 이어 “CU01은 당뇨병성 신증 환자 안에서도 확장 가능성이 매우 큰 치료제”라고 덧붙였다.

CU01은 Mrf2를 활성화하고 TGF- 신호를 억제하는 이중기전이다. (제공=큐라클)

“eGFR이 좋아지지 않았다” Vs. “정상적인 결과”

일각에서는 임상 2a상에서 관찰됐던 사구체여과율(eGFR) 개선이 이번 임상 2b상에서 유지 수준에 그쳤다는 점을 두고 의문을 제기한다. 하지만 큐라클 측의 해석은 다르다.

큐라클 관계자는 “단백뇨가 먼저 줄고 eGFR은 훨씬 느리게 반응하는 구조”라며 “eGFR의 의미 있는 개선은 최소 2년 이상 추적 관찰이 필요하다는 것이 업계 정설”이라며 시장 반응에 선을 그었다. 이어 “이번 임상이 24주(6개월)라는 점을 감안해달라”고 주문했다.

실제 당뇨병성 신증 환자는 시간이 지날수록 eGFR이 계속 떨어지는 것이 정상적인 경과다. 그런 점에서 이번 임상에서 eGFR이 24주(투약)+4 주(추적관찰) 기간동안 ‘떨어지지 않고 유지됐다’는 것 자체가 질병 진행 억제 신호로 해석된다.

CU01 임상 2a상에서 단기간에 eGFR이 눈에 띄게 개선됐던 것에 대해서도 명확한 답변을 내놨다.

그는 “이번 임상 2b상에서 그 효과가 유지로 관찰된 이유에 대해 회사는 환자군 구성과 표본 수 차이를 원인”이라며 “임상 2a상은 소규모 탐색 임상이었고 상대적으로 회복 여지가 큰 환자군이 많이 포함됐을 가능성이 있다”면서 “임상 2b상은 실제 허가를 염두에 둔 대규모 임상으로, 훨씬 다양한 스펙트럼의 환자가 포함됐다”고 설명했다.

이어 “임상 2a상 결과를 일반화하기엔 무리가 있다”며 “이번 임상 2b상 결과가 오히려 현실적인 임상적 성과”라며 “임상 3상에서 2년 이상 장기투여 전략을 가져가면 eGFR 역시 수치로 증명할 수 있을 것”이라고 힘줘 말했다.

CU01 임상 2a상에선 eGFR이 60.6에서 64.40mL/min/1.73㎡로 증가했다. ‘mL/min/1.73㎡ ’ 단위는 1분에 피를 얼마나 걸러내는지를 나타낸다. 국내 평균은 1년에 -2.42다. CU01 임상 2a상은 42명을 대상으로 12주간 실시됐다.

임상 2b상 성공으로 불붙는 기술 이전 협상

이번 임상 성공으로 CU01 기술 이전 협상에 속도가 붙을 전망이다. 큐라클은 현재 보령(003850)과 양해각서(MOU)를 맺고 CU01 협력을 논의하고 있다. 하지만 큐라클은 국내외 다른 제약사들과도 접촉을 병행하고 있다. 큐라클은 이번 임상 2b상 결과를 바탕으로 신규 특허 출원까지 완료하며 권리 보호 기간과 자산 가치도 한 단계 끌어올렸다.

큐라클 관계자는 “데이터 업데이트를 공유하며 여러 회사들과 동시에 논의하고 있다”며 “계약 체결 전까지는 가능성을 열어두고 간다”고 밝혔다.

기술이전 기준점은 케린디아다. 케렌디아는 지난 2024년 4억6400만달러(6825억원)의 매출을 기록했다. 지난해 1분기엔 1억6100만달러(2368억원)로 처방액 증가세가 뚜렷하게 나타났다. 바이엘은 케렌디아에 대해 연간 최대 30억달러(4조4130억원) 매출 가능성을 가진 것으로 평가했다. 국내에서 케렌디아는 2024년 2월 건강보험 급여에 등재됐고 지난해 약 200억원의 처방액을 기록한 것으로 추정된다.

임상 2b상의 총괄 연구책임자로 대한당뇨병학회 이사장을 역임한 영남대학교병원 내분비내과 원규장 교수는 “현재 치료제들이 신장 기능 저하 속도를 늦추는 수준에 머물러 있다면 CU01은 유지 또는 개선 가능성까지 보여줬다는 점에서 포지셔닝이 다르다”라며 “항산화·항염증·항섬유화 기전으로 콩팥병 진행 억제와 기능 개선 가능성을 확인한 세계 최초 결과”라고 강조했다.