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[이데일리 나은경 기자] “이게 표적단백질 분해제(TPD)인 줄 몰랐을 뿐이지, TPD의 일종인 분자접착 분해제(molecular glue degrader·MGD)는 이미 68년 전부터 쓰이던 약물의 작용기전(MoA)입니다. 허가된 MGD 약물 중 대표적인 레날리도마이드 성분 의약품은 올해만 132억1000만 달러(약 19조1000억원)의 매출을 올릴 것으로 기대되는 블록버스터 약물이죠.”

최성준 온코드바이오 대표이사 (사진=온코드바이오)

지난 20일 서울 마포구 온코드바이오 서울사무소에서 최성준 대표이사와 구재경 연구개발팀 전무를 만났다.

“유망한 물질을 유효물질(히트) 발굴 단계에서 외부에서 가져와 임상 초기단계까지 개발해 기술수출하는 것을 사업모델로 회사를 만들었다”는 최성준 대표는 “보유 중인 파이프라인 중 OND102는 동물실험을 통해 가능성을 확인하면서 기대감이 높아지고 있다”며 자신감을 드러냈다.

온코드바이오의 주력 파이프라인 중 하나인 OND102는 암에서 과발현하며, 단백질 생합성에 필수적인 단백질인 GSPT1을 특이적으로 분해하는 고형암 치료제 후보물질이다. 질병을 일으키는 단백질을 직접 분해해 약물의 내성 문제를 상당 부분 해결할 수 있다.

구 전무는 “MGD는 단백질 분해제시스템 중에서도 약물개발적합성(druggability) 확보가 용이하다”며 “프로탁(PROTAC)이 저분자 화합물 두 개를 링커로 연결하는 구조라면, MGD는 타깃 단백질에는 결합력이 거의 없는 화합물이라 크기는 작고 세포투과성은 높다”고 설명했다.

분자접착 분해제는 이름이 말해주듯 마치 종이에 바른 풀(glue)처럼 표적 분자의 표면을 변화시켜 단백질 간 친화력을 증가시킴으로써 다른 단백질에 부착된다. 단일 화합물로 분자 수준에서 구조가 결합되기 때문에 TPD하면 대표적으로 언급되는 프로탁보다 구조가 단순하다. 글로벌 빅파마와 연달아 두 건의 딜을 성사시킨 오름테라퓨틱이 쓴 방법도 분자접착 분해제에 항체를 연결한 방식(DAC)이다.

TPD 흥행에 MGD도 관심↑…한달간 7.4兆 규모 딜 성사

최근 ADC와 TPD가 글로벌 시장에서 빅파마들에 의해 주목받으면서 TPD의 하나인 MGD의 몸값도 높아지고 있다. 지난 10월 체결된 MGD 관련 딜만 세 건이고, 총 계약 규모는 51억 달러(약 7조4000억원)에 달한다.

MGD 개발사 중 가장 대표적인 몬테로사 테라퓨틱스(GLUE·이하 몬테로사)는 지난 10월 22억 달러(약 3조2000억원) 규모로 노바티스와 임상 1상 중인 신경질환 타깃 분자접착제에 대한 판권 계약을 체결했다. 가장 최근에는 ‘레켐비’ 개발사로 유명한 바이오젠(BIIB)이 네오모프와 14억5000만 달러(약 2조1000억원) 규모의 계약을 맺어 주목을 받았다. 네오모프가 가진 TPD 기전의 분자접착제 발굴 플랫폼을 이용해 치료제 후보물질을 발굴하고 바이오젠이 임상 개발 및 상업화를 진행한다는 것이 계약의 골자다.

구 전무는 “항암제 대부분이 정맥주사(IV) 형태인데 MGD는 생체이용률이 높아 경구용으로 개발이 가능하다”며 “단일 화합물로, 분자량도 단백질분해제-항체접합체(DAC)는 물론 프로탁보다도 작은 500g/mol 이하로 대량생산이 용이하고 원료의약품 생산 비용이 적게 들며, 투약 후 체내 약물 농도를 예상하는 것도 비교적 쉽다”고 강조했다.

이처럼 장점이 많지만 MGD를 활용한 신약개발이 어려운 이유는 특정 단백질만을 타깃하는 분자접착 분해제의 초기 발굴 자체가 쉽지 않아서다. 구 전무는 “마치 페니실린이 뜻밖의 발견으로 인류 최초의 항생제가 됐듯 특정 단백질에만 붙어서 분해하는 MGD를 찾아내는 것은 ‘세렌디피티’(Serendipity·신약개발 과정에서 뜻하지 않은 약효가 발견되는 행운과 같은 일)라고 부를 정도로 어렵다”며 “한국화학연구원의 황종연 박사 팀이 발굴한 행운을 우리가 기술도입했다. 저렴하고 내성이 적으며 복약편의성이 높은 항암제를 만들고자 한다”고 설명했다.

분자접착 분해제의 지적재산권도 중요하기 때문에 온코드바이오도 OND102에 쓰인 분자접착 분해제에 대한 특허 작업을 진행 중이다. 국내 특허 4건을 출원했고, 현재 PCT(특허협력조약) 3건을 출원했으며, 미국, 유럽, 중국, 일본 등 국가에서도 특허를 출원한 상태다.

마우스 5마리 중 4마리 완전관해…“경쟁약물 대비 우수”

OND102는 GSPT1과 종양유전자(N-myc)가 동시에 과발현된 암종에만 선택적으로 우수한 항암 활성을 나타낸다. GSPT1은 세포 생존에 필수적인 단백질로, 정상세포에서도 나타나지만, N-myc은 정상세포에서는 대부분 과발현돼 있지 않기 때문에 비표적 조직에서의 부작용(off-target effect)이 낮을 것으로 예상된다. myc은 일종의 생체표지자(바이오마커)로 향후 환자들에게서 항암제의 효과를 예측하는 데도 유용하게 이용할 수 있다.

OND102와 같은 기전 약물 개발사로는 현재 임상 1상을 진행 중인 미국의 몬테로사가 있다. 몬테로사의 화합물 역시 선택적 GSPT1 분해제로, 폐암 등 고형암 치료제로 개발되고 있다. 최 대표는 “GSPT1과 myc이 과발현된 H1155에 선택적으로 항암 활성을 보이는 경쟁사의 물질보다도 항암 활성이 좋고, myc 발현에 따른 선택적 항암 효과도 더 좋게 나타났다”고 설명했다.

마우스 실험에선 경쟁사 대비 완전관해율(CR)이 높게 나타나기도 했다. 2주간 항암동물모델을 이용한 OND102와 경쟁사의 항암활성을 직접 비교한 결과 경쟁사의 경우 종양성장억제(TGI) 반응률이 59%였던 반면, OND102는 다섯 마리 중 네 마리에서 완전관해, 한 마리의 경우 97%의 종양성장억제 반응률(TGI)을 보였다. 또 경쟁사의 약물이 체중감소를 야기한 것과 달리 OND102에서는 체중도 안정적으로 유지됐다.

온코드바이오의 OND102와 현재 임상 1상 중인 몬테로사의 선택적 GSPT1 분해제를 2주간 직접비교한 동물실험 결과. 아무 처치를 하지 않은 마우스가 대조군이고, 경쟁약물은 몬테로사의 화합물이다. 같은 농도일 때 OND102를 투약한 마우스의 항암활성이 훨씬 낮게 나타났다. (자료=온코드바이오)

OND102는 최근 이 같은 내용의 유효성 평가를 마치고 이제 약물 안전성 확인을 위한 비임상독성실험(GLP-Tox study)을 준비하고 있다. 온코드바이오는 OND102의 경우 GLP-Tox만 종료돼도 기술이전에 관심을 가질 만한 회사가 많을 것으로 기대하고 있다. 구 전무는 “MGD 개발사들이 글로벌에서 시리즈A에 5000억~1조원의 펀딩을 받았다”며 “OND102의 유효성 평가 결과가 좋기 때문에 GLP-Tox 후에는 본격적으로 기술수출에 도전해볼 것”이라고 했다.

이를 위해 남은 관문은 투자유치다. 최 대표는 “내년 중 GLP-Tox를 시작해 오는 2026년에는 임상 1상에 진입하는 것이 목표”라며 “이를 위해 투자유치를 진행 중”이라고 말했다.