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[이데일리 김진호 기자] 바이오오케스트라는 자체 개발한 고분자 기반 리보핵산(RNA) 전달 플랫폼 ‘BDDS’을 바탕으로 리보핵산간섭(RNAi) 치료 신약을 발굴해 개발하고 있다. RNAi란 여러 RNA 물질을 이용해 유전자의 발현을 보강하거나 상쇄시키는 기술을 의미한다.

바이오오케스트라의 경우 RNA의 일종인 마이크로리보핵산(RNA)을 설계한 다음 이를 BDDS에 탑재해 각종 질환의 신약 후보물질로 개발하려는 중이다. 현재 회사의 가장 대표적인 후보물질은 다양한 신경퇴행성 뇌질환을 일으키는 단백질의 유전자 발현에 관여하는 유전자를 타깃하도록 설계한 ‘miR-485-3p’를 BDDS에 탑재한 신약 후보물질 ‘BMD-001’이다.

바이오오케스트라의 리보핵산간섭(RNAi) 신약 후보물질 개발 현황(제공=바이오오케스트라)

바이오오케스트라 창업 밑거름 된 miRNA는 무엇?

바이오오케스트라는 2016년 RNA 설계 전문기업으로 설립됐다. 회사를 창업한 류진협 대표는 miRNA 물질을 설계하고 기능을 시험하는 연구자였으며, 일본 도쿄대에서 병리면역생물학 전공으로 박사학위를 취득한 바 있다.

류 대표는 “신경퇴행성 뇌질환은 신경세포에서 노폐물 처리시스템인 ‘오토파지’(Autophagy) 작용이나 쓸모없는 단백질을 제때 없애주는 ‘유비퀴틴화’(Ubiauitination) 과정 등과 같은 세포 내 주요 기전들이 복잡한 원인으로 인해 망가질 때 발생한다”며 “이런 문제를 해결하고 신경세포의 기능을 정상화하는데 영향을 미치는 miRNA를 조절할 수 있는 물질에 대한 아이디어를 떠올렸다”고 말했다.

그는 이어 “miR-485-3p라 명명된 miRNA에 상보적으로 결합할 수 있는 염기서열을 구성해 만든 ‘안티센스 올리고 뉴클레오타이드’(ASO)가 현재 주력 후보물질의 토대가 됐다”며 “회사의 창업 이전부터 지금까지 해당 ASO를 가지고 여러 신경퇴행성 뇌질환 관련 상관관계 연구를 꾸준히 수행했다”고 말했다.

실제로 바이오오케스트라는 설치류나 영장류를 대상으로 miR-485-3p 타깃용 ASO를 실험했다. 알츠하이머부터 근위축성 측삭경화증(ALS·루게릭병), 전두측두엽성 치매, 교모세포종 다형체, 헌틴텅병, 파킨슨병까지 6종의 질환에 대한 전임상 연구를 수행했다. 일례로 해당 ASO가 조기 알츠하이머 환자에서 발생하는 아밀로이드베타의 생성을 줄일 수 있다는 연구결과를 2021년 오픈 액세스 저널인 ‘알츠하이머 앤 디멘시아’ 등에 게재되기도 했다.

류 대표에 따르면 바이오젠이 개발한 항체 기반 치매 신약 ‘레켐비’(성분명 레카네맙)는 이미 생성된 아밀로이드베타를 잡아서 없애는 방식이다. 이와 달리 miR-485-3p 타깃용 ASO를 넣으면 신경세포의 기능을 정상으로 되돌려 이상 단백질이 쌓이지 않도록 환경을 되돌릴 수 있을 것으로 분석되고 있다. 이밖에도 바이오오케스트라는 △뇌전증과 관련된 miRNA 타깃용 ASO 1종 △전두측두엽성 치매 및 파킨슨병 관련 짧은간섭리보핵산(siRNA) 2종 등 3종의 신약 후보물질을 추가로 확보하기 위한 설계 연구도 병행하고 있다.

“‘7%’, 압도적 뇌투과율 자랑하는 BDDS 개발 완료”

바이오오케스트라가 설립 직후부터 주목한 것은 뇌투과율을 높일 수 있는 RNA 약물 전달 기술이다. 이를 개발하기 위해 류 대표는 고분자 나노 기술 기반 RNA 전달 시스템으로 저명한 연구자인 카타오카 가즈노리 일본 도쿄대 교수 연구실에서 있던 민현수 박사를 2018년 말 회사의 개발본부장으로 영입했다. 두 사람이 주도한 3년여 간의 연구 결과 2021년 완성한 것이 바로 BDDS다.

류 대표는 “RNA 관련 물질을 발굴해 신약으로 개발하기 위해서는 피할 수 없는 것이 혈액뇌관문(BBB)를 뚫고 뇌 속으로 약물을 전달하는 ‘뇌투과율’을 높이는 것이다”며 “기존의 단일항체 기반 물질은 뇌투과율이 1% 미만으로 알려졌다”며 “우리가 개발한 BDDS는 이를 7% 수준으로 끌어올렸다”고 강조했다.

바이오오케스트라 약물전달 시스템(BDDS)의 작용 모식도. 뇌 신경세포 표면에 많은 LAT1 수용체를 타깃하는 고분자성 아미노산에 양이온을 띠는 PEG와 음이온을 띠는 리보핵산(RNA) 치료 후보물질을 결합시키는 기술이다. 오른쪽은 뇌속에서 LAT1와 결합해 신경세포안으로 들어가서 기능을 되돌리는 과정이다.(제공=바이오오케스트라)

회사에 따르면 BDDS는 뇌 속 신경세포 표면에 많은 ‘LAT1’ 수용체를 타깃하는 고분자성 아미노산에 양이온(+)을 띠는 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 붙인 약물 전달체다. 이 전달체에 음이온(-)을 띠는 RNA를 이온결합 시킨 다음, 화학적 처리를 하면 구형을 이뤄 혈액을 타고 뇌로 전달할 수 있다는 설명이다. siRNA, miRNA, 메신저리보핵산(mRNA) 등 그 종류에 관계없이 RNA성 물질을 BDDS에 탑재시킬 수 있는 것으로 확인됐다.

한편 RNA 전달체 및 신약개발과 관련한 선도 기업으로는 미국 앨나일람 파마슈티컬스(앨나일람)가 꼽힌다. 앨나일람은 미국이나 유럽 연합(EU) 등에서 siRNA 기반 아밀로이드성 신경병증 치료제 ‘온파트로’(성분명 파티시란)를 업계 최로로 승인받았다.

앨나일람은 현재 RNA 물질을 전달하기 위한 ‘N-아세틸갈낙코사민’(GalNAc·갈낙)과 C16 접합 기술 등을 보유하고 있다. 간으로 약물을 전달하는 데 쓰는 갈낙은 이미 온파트로 등에 적용됐지만, 뇌 전달을 위한 C16은 아직 신약으로 입증받지 못한 상태이다. 앨나일람의 C16은 짧은 길이의 지질 분자이며, RNA와 접합해 물질을 이동시키는 것으로 알려졌다. 회사는 현재 C16에 siRNA를 붙인 알츠하이머 신약 후보물질 ‘ALN-LPP’의 임상 1상을 진행 중이다.

류 대표는 “앨나일람의 RNA 뇌전달 기술인 C16에 대해 공개된 자료가 부족해 우리의 기술과 직접 비교는 어려운 상황이다”며 “다만 C16을 적용한 약물이 척수강 투여 방식으로 개발되고 있다. 정맥투여가 가능한 우리 BDDS가 투약 이점이 있다고 본다”고 부연했다.

바이오오케스트라는 지난 3월 미국의 한 제약사와 BDDS에 대한 8억6100만달러(한화 약 1조1000억원) 규모의 기술수출을 체결한 바 있다. 회사에 따르면 BDDS 관련 특허는 물질특허 26건 및 개량특허 9건 등 총 35건이며, 현재 24개국에서 출원 중이다. 회사는 현재 BDDS에 miR-485-3p 타깃용 ASO를 탑재한 BMD-001의 임상 진입 절차를 밟고 있다. BMD-001에 대한 ‘비임상시험규정’(GLP)에 따른 독성시험을 완료하는 대로 미국 내에서 루게릭병 적응증 개발을 위한 임상을 시도한다는 계획이다.

류 대표는 “뇌로 전달하는 데 초점을 맞춘 BDDS를 개량해 신체 내 다른 장기로 전달하는 연구도 진행 중이다”며 “BMD-001 미국 임상 진입과 효능 평가를 통해, 신약개발에 있어 BDDS의 실효성도 재입증해 보이겠다”고 부연했다.