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[이데일리 김진호 기자]미국에서 임상 3상을 진행 중인 대표적인 경구용 치매치료제 후보물질 개발사로는 카사바사이언스(카사바)와 아리바이오가 꼽힌다. 카사바의 ‘시무필람’(Simufilam)은 아리바이오의 AR1001보다 약 1년 반 먼저 3상을 승인받았다. 최근 카사바가 시무필람의 인지기능 개선 효과가 시판된 항체 기반 치매치료제 ‘레켐비’ 보다 월등히 좋다는 분석을 제기하며 주목받고 있다.

그런데 여기서 나온 시무필람의 효과를 뒷받침하는 자료가 AR1001의 2상 결과보다 뒤쳐진 것으로 확인되면서 아리바이오에 관심이 쏠린다. 결국 AR1001의 효능이 가장 좋다는 분석이 나오는 이유다. 하지만 관련 업계와 학계에서는 “시무필람이나 AR1001의 분석에 쓰였던 1차 평가 지표(지표)가 레켐비와 달라 현시점에서 효능을 비교하기 어렵다”는 의견도 만만찮다.

미국 카사바사이언스가 개발 중인 경구용 치매 신약 후보물질 ‘시무필람’의 임상 3상의 주요 데이터가 공개됐다. 1차 평가 지표로 활용된 ‘ADAS-Cog’로 볼때 인지 기능 개선 효과가 시판된 ‘레켐비’(27%)를 상회하는 38%라는 분석이 나온 것이다.(제공=카사바)

걷는 ‘레켐비’, 뛰는 ‘시무필람’...그 위에 나는 ‘AR1001’?

치매 정복을 위해 많은 제약사가 저분자성 경구용 치매치료제 후보물질을 발굴했지만, 효능 입증에는 실패해왔다. 미국 바이오젠과 일본 에자이가 공동개발해 2021년 미국식품의약국(FDA)의 승인을 획득한 항체 기반 최초 치매치료제 ‘아두헬름’(성분명 아두카누맙)이 의료 현장에서 부작용 이슈로 사실상 퇴출됐다. 현재는 이들이 후속작으로 내놓은 ‘레켐비’(성분명 레카네맙)만이 시장에서 유통되는 상황이다.

그런데 지난 5일(현지시간) 카사바가 자사의 경구용 치매 신약 후보 시무필람을 복용한 환자군이 대조군 대비 38%가량의 인지 지능 개선 효과가 나타나는 것으로 분석됐다는 연구 결과를 내놓았다. 이는 시판된 레켐비의 임상에서 공개됐던 27%의 인지 기능 개선 효과를 크게 넘어선 수치였다.

카사바에 따르면 시무필람은 변형된 필라민A(FLNA) 단백질을 정상으로 되돌리는 저분자 물질이다. 해당 물질의 임상 3상은 초기 12개월간 157명의 경도~중증도 치매 환자 전부에게 시무필람을 복용시키는 것으로 시작됐다. 회사는 이를 마친 환자 155명을 다시 시무필람 투여군(78명)과 대조군(77명) 등 두 그룹으로 무작위 배정했다. 그런 다음 추가 6개월 동안 시무필람 투여군에게는 100㎎의 해당 약물을, 대조군은 ‘플라시보 약물’(위약)을 제공했다.

그 결과 마지막 6개월간 시무필람 투여군은 ‘치매평가척도-인지하위척도’(ADAS-Cog)12가 0.9 감소했고, 대조군은 1.5 감소했다. 해당 지표는 점수가 더 크게 변할수록 인지 기능이 떨어진 것을 의미한다. 카사바 측은 이런 수치 변화를 환산하면 시무필람 투약군의 인지기능 개선 효과가 38%가량 나타난 것이라고 설명했다.

1980년대 개발된 ADAS-Cog는 단어 기억 과제, 건설 실습, 단어 찾기 등 치매환자의 기분이나 행동 변화를 측정하기 위해 10개의 작업을 관찰해 평가하는 지표로 알려졌다. 현재는 30여 종 이상의 버전이 개발됐다. 시무필람의 효능 분석에 쓰인 ADAS-Cog12는 12가지 활동을 비교 분석하는 것으로 알려졌다.

한편 또다른 경구용 치매치료제 후보로 꼽히는 아리바이오의 AR1001 관련 임상 2상에서는 ADAS-Cog13이 1차 지표로 활용됐다. 해당 임상에서 AR1001을 10㎎ 씩 투여할 경우 ADAS-Cog13이 1.17점, 30㎎씩 투여할 경우 0.76점 감소하는 것이 확인된 바 있다. 100㎎씩 투여한 시무필람(0.9점) 보다 30㎎ 투여한 AR1001(0.76점)에서 ADAS-Cog 지표의 기준 대비 변화값이 적었던 것이다.

치매 신약 개발 업계 관계자는 “ADAS-Cog13이나 ADAS-Cog12 등은 같다고 볼순 없지만 비슷한 지표다”며 “결국 ADAS-Cog가 인지기능 개선과의 연관성을 분석한 카사바의 잣대를 적용하면 아리바이오의 AR1001이 시무필람보다 더 적은 용량으로 효능을 보인 것으로 볼 수 있다. 이렇게 따지면 시무필람이 레켐비 이상의 인지 기능 개선 효과가 나왔다고 했으니 AR1001은 그 이상의 효능을 기대할 수도 있다”고 설명했다. ADAS-Cog 지표를 볼 때 AR1001이 시무필람을 넘어서는 효과를 발휘할 수 있다는 얘기다.

미국 바이오젠과 일본 에자이가 공동개발한 항체 기반 치매 치료제 ‘레켐비’(성분명 레카네맙)은 지난 1월 미국에서 신속승인된지 6개월 만인 지난 6일(현지시간) 정식으로 승인받는데 성공했다.(제공=바이오젠)

“레켐비와 비교는 시기상조...경구藥 ‘CDR-SB’로 재평가돼야”

하지만 시무필람이나 AR1001의 인지 기능 개선 효과가 레켐비의 임상에서 활용된 1차 지표로 재평가받아야 한다는 의견도 나온다. 레켐비는 확증 임상에서 ADAS-Cog가 아닌 ‘치매임상 평가 척도 박스총합’(CDR-SB)을 1차 지표로 활용했다.

CDR-SB는 기억력부터 지남력(과거 및 현재를 인식하는 능력), 판단력과 문제해결력, 사회활동, 집안 생활과 취미, 위생 몸치장 등 6가지 영역의 기능을 평가해 합산한다. 각종 연구에서 CDR-SB가 경도 인지장애와 치매를 구별하는 민감도는 71~98%, 특이도는 81~100%로 분석된 바 있다. 미국 식품의약국(FDA)은 ‘산업계를 위한 조기 치매 신약 가이드라인 초안’에서 “CDR-SB가 인지 기능과 관련된 초기 치매 환자를 위한 치료제 후보물질의 1차 유효성을 평가하는 단일 지표로 적절하다”고 언급한 바 있다.

실제로 바이오젠과 에자이가 총 1795명으로 진행한 레켐비 확증 임상에서 해당 약물 투여군의 CDR-SB가 평균 1.21, 위약군은 1.66의 값을 얻었던 것으로 분석됐다. 이를 환산할 경우 약 27%의 인지 기능 개선 효과가 있는 것으로 평가됐다. 반면 CDR-SB은 시무필람 임상 3상의 2차 지표로도 포함됐지만, 이번에 카사바가 공개한 주요 연구 결과에는 관련 언급이 없었다.

아리바이오 역시 지난 1월 개시한 AR1001의 미국 내 임상 3상의 1차 지표로 CDR-SB를, 2차 지표로 ADAS-Cog13을 설정했다. 아리바이오 측은 “FDA가 선호하는 지표인 CDR-SB를 1차 지표로 했고, ADAS-Cog는 2차 지표로 포함시켰다”고 전했다.

치매신약 개발 분야 한 연구자는 “CDR-SB가 ADAS-Cog보다 더 폭넓은 영역을 평가하는 지표다”며 “AR1001이나 시무필람 등 경구용 치매 신약 후보물질의 CDR-SB가 레켐비 대비 어떤 수준으로 나올지 더 지켜보면서 그 성패를 판별해야 한다”고 말했다.