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[이데일리 김새미 기자] 지난 10일 메디톡스가 대웅제약을 상대로 제기한 민사 소송 1심에서 승리하면서 국내 보툴리눔 톡신 업계가 바짝 긴장하고 있다. 국내 보툴리눔 톡신 업체 중 균주 출처 문제에서 자유로운 업체는 많지 않기 때문이다. 바이오플러스(099430)는 유전자 재조합을 통해 경쇄(Light chain) 보툴리눔 톡신을 개발 중이기 때문에 논란의 소지가 없다고 주장하고 있다.

최승인 바이오플러스 연구소장이 22일 인터뷰를 마치고 자사 로고가 새겨진 벽 앞에서 포즈를 잡고 있다. (사진=바이오플러스)

이데일리는 22일 서울시 송파구 문정동에 위치한 바이오플러스 사무실에 방문해 최승인 연구소장(상무)을 만나 경쇄 보툴리눔 톡신에 대한 이야기를 들어봤다. 최 연구소장은 명지대학교에서 화학공학 학사 졸업 후 석박사를 수료한 이후 안국약품, 이연제약, 제네웰 등에서 연구를 지속해온 인물이다.

최 연구소장은 “바이오플러스는 접근방식 자체가 다른 보툴리눔 톡신업체들과는 다르다”며 “바이오시밀러나 바이오베터가 아닌 신물질, 톡신의 기본 기능을 갖고 있는 신약물질로 접근하고 있기 때문”이라면서 말문을 열었다.

보툴리눔 톡신 분자 중 경쇄 부분만 떼어내 유전자 재조합

일반적인 보툴리눔 톡신의 분자 구조(좌)와 바이오플러스가 개발 중인 경쇄 보툴리눔 톡신(우) (자료=바이오플러스)

보툴리눔 톡신의 분자 구조는 경쇄(위 그림 중 빨간색), 중쇄(Heavy-Chain, 파란색), 헤마글루티닌(hemagglutinin, HA, 초록색) 등 외인성 단백질로 구성돼 있다. 외인성 단백질이란 막 외부에 느슨하게 결합된 단백질이다. 보툴리눔 톡신 제제를 투여할 때 내성 등 부작용은 주로 외인성 단백질과 중쇄에 있는 독소로 인해 발생한다. 면역 반응을 유발해 항체가 형성되면 보툴리눔 톡신의 주름 제거 효과가 현저히 떨어지게 된다.

경쇄는 신경 세포에 있는 ‘스냅-25(SNAP-25)’와 반응해 아세틸콜린 분비를 억제하는 작용을 한다. 이를 통해 다음 시냅스로 신경 신호 전달을 차단하면서 주름을 펴주는 원리다. 바이오플러스는 경쇄가 보툴리눔 톡신의 신경 차단에 핵심 기능을 하는 부분이라고 보고 해당 부분의 염기서열만 유전자 재조합 방식으로 합성했다.

즉 기존 보툴리눔 톡신의 균주를 복제한 것이 아니라 신경 마비에 필요한 부분의 염기서열만 합성한 것이다. 최 연구소장은 “우리는 유전체나 염색체를 복제(copy) 방식이 아니라 유전자 합성기라는 기계를 통해 인위적으로 유전자를 만드는 방식을 택했다”며 “보툴리눔 톡신의 경쇄 부분에 대한 유전체 정보가 진뱅크(미국 유전자은행)에 공개돼 있기 때문에 이를 기반으로 여러 차례 실험을 통해 최적화한 것”이라고 설명했다. 그는 “바이오플러스는 (기존 보툴리눔 톡신 균주가 아니라) 유전정보만 활용한 것이기 때문에 법적으로 큰 문제가 안 될 것이라고 본다”며 “이 때문에 바이오플러스는 보툴리눔 톡신 ‘족보 문제’에서 자유로운 것”이라고 강조했다.

바이오플러스는 경쇄 보툴리눔 톡신만 남기고 단백질의 체내 반감기를 늘리는 AUT(Anti-Ubiquitination) 기술을 접목했다. 여기에 또 MTD(Macromolecules Transdermal Domain)나 NTD(Neuro Target Domain) 기술을 적용해 경피나 신경세포를 투과할 수 있도록 했다. 바이오플러스가 개발 중인 경쇄 보툴리눔 톡신의 분자량은 55kDa(킬로달톤)에 불과하다. 일반적인 보툴리눔 톡신의 분자량이 900kDa인 점을 감안하면 순도가 상당히 높은 셈이다.

MTD 기술은 피부 친화력을 높여 피부 흡수율을 높이는 것이다. 신경세포에 전달되는 정도는 약하기 때문에 의약품 용도보다는 화장품 용도가 적합하다. 이 때문에 AUT와 MTD 기술을 적용해 만든 유전자 재조합 경쇄 보툴리눔 톡신은 화장품 원료로 특허 출원·등록을 마쳤다.

바이오플러스 보툴리눔 톡신 균주는 대장균주?

그렇다면 바이오플러스 보툴리눔 톡신 균주 출처는 무엇일까? 바이오플러스가 개발 중인 보툴리눔 톡신의 균주는 홀A하이퍼(Hall A hyper)도, ATCC3502도 아니다. 놀랍게도 대장균주를 활용해 쓰고 있다. 바이오플러스는 화장품 원료로 특허를 낸 경쇄 보툴리눔 톡신에 쓰인 대장균주를 질병관리청에 균주 등록한 상태다.

최 연구소장은 “인슐린을 예를 들어 설명하자면, 일반 보툴리눔 톡신은 췌장세포를 배양해서 인슐린을 생산하도록 한 것이고 바이오플러스는 인슐린을 생산하는 유전자를 복제해서 대장균주에서 생산하도록 만든 것”이라고 설명했다.

바이오플러스는 다른 업체의 보툴리눔 톡신 균주를 확보할 수도 있었지만 결국 유전자 재조합 방식을 선택했다.

앞서 바이오플러스는 2021년 5월 오라바이오 지분 43.4%를 확보하면서 보툴리눔 톡신 사업을 준비했다. 오라바이오는 보툴리눔 톡신 균주로 ATCC3502를 보유하고 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 오라바이오의 사업 진행 속도가 느려 지난해 3분기에 계약을 종료했다. 이 때문에 오라바이오의 보툴리눔 톡신 균주가 바이오플러스에 넘어오진 않았다는 게 최 연구소장의 설명이다.

당시 바이오플러스는 오라바이오와 협업하는 한편, 유전자 재조합 방식으로 연구개발하는 것도 투트랙으로 진행했다. 유전자 재조합 방식으로 연구한 결과 유효성이 확인되자 오라바이오와의 관계를 정리하고 이 쪽에 집중하기로 했다. 지난해 3월부터 유비프로틴, 프로셀테라퓨틱스와 공동연구를 시작하면서 개발 속도가 붙기 시작했다. AUT 기술은 유비프로틴이 개발한 기술이다.

올 하반기 전임상 진입…美 FDA 허가 목표로 파트너사 물색 중

최 연구소장은 “올해 하반기 전임상 돌입을 위한 준비를 상반기 내에 마칠 것”이라며 “지금 후보물질은 어느 정도 나올 것 같고 이제 공정을 세팅해서 전임상에 진입해야 한다”고 언급했다. 그는 “다행히 프로셀 생산시설이 질병청에 등록돼 있어 전임상용 샘플을 만들 수 있을 것”이라며 “나중에 똑같은 공정으로 생산해야 하기 때문에 그 전에 공정에 대한 검증을 완료하고, 샘플을 만들어 전임상을 할 예정”이라고 덧붙였다.

바이오플러스는 충북 음성에 신공장을 짓고 있다. 여기에는 보툴리눔 톡신 생산시설(톡신동)도 포함돼 있다. 톡신동은 올해 3~4월에 착공해 내년에 준공할 계획이다. 오승환 바이오플러스 상무는 “현재 착공할 업체를 선정 중인 단계”라고 귀띔했다.

궁극적으로는 세계 최대 보툴리눔 톡신 시장인 미국 진출을 목표로 삼고 있다. 이를 위해 미국 식품의약국(FDA) 허가를 획득한다는 계획이다. 미국 임상과 인허가 과정을 바이오플러스가 직접 추진하기보다는 파트너사를 통해 진행할 계획이다. 이를 위해 경쇄 보툴리눔 톡신이 임상에 진입하면 기술이전(라이선스 아웃)하는 방안도 검토하고 있다. 올해 상반기 내에는 미국 임상과 인허가 절차를 같이 담당해줄 파트너사 선정을 마칠 예정이다.

최승인 바이오플러스 연구소장이 22일 사무실에서 사진을 찍고 있다. (사진=바이오플러스)