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[이데일리 김진호 기자] 정신분열증(조현병) 음성 질환 최초 신약 후보물질로 꼽혀 온 ‘롤루페리돈’에 대한 허가 신청서가 미국 식품의약국(FDA)에 재접수됐다. FDA가 한 차례 심사를 반려한 끝에 롤루페리돈에 대한 재심사를 결정한 것이다. 일각에서는 FDA가 제시한 의문점이 해소되지 않은 시점에서, 롤루페리돈의 시장 진입 가능성을 부정적으로 평가하고 있다.

한편 부광약품(003000)이 국내 도입을 추진 중인 ‘루라시돈’(미국 제품명 라투다)의 임상 3상에서 조현병 음성 증상 관련 평가 지표도 일부 충족했다고 발표한 바 있다. 회사 측은 “국내외에서 음성 증상 관련 적응증 진입은 시도되지 않고 있다”는 입장이다.

(제공=게티이미지)

“FDA 의문점 미해소...롤루페리돈 허가 가능성↓”

지난 1일(현지시간) 미국 미네르바 뉴로사이언스(미네르바)는 자사의 조현병 음성질환 치료제 후보물질 롤루페리돈(프로젝트명 MIN-101)에 대한 허가 신청서를 FDA에 재접수했다고 밝혔다.

일본 미쓰비시다나베가 발굴한 롤루페리돈은 5-HT2A 수용체 및 σ2 수용체 이중 길항 작용제로 알려졌다. 미네르바는 2007년 한국과 일본 등 동아시아 지역 국가를 제외한 롤루페리돈의 세계 개발 및 판권을 기술이전받은 바 있다. 이후 회사는 지난해 8월 FDA에 롤루페리돈의 허가 신청서를 접수했지만, 두 달 뒤인 10월 FDA가 이를 반려한 바 있다.

미국 정신의약협회에서 발행한 ‘정신질환 진단 및 통계 매뉴얼(DSM)-5’에 따르면 조현병 환자에서 나타나는 증상들은 크게 양성과 음성 등 두 가지로 구분되고 있다. 먼저 조현병 양성은 보통 사람은 없고 환자에서만 나타나는 증상을 말한다. 양성 증상에는 각종 망상과 환각(유사지각경험), 언어 와해, 긴장성 흥분 행동 등이 포함된다. 반면 조현병 음성 증상이란 보통사람에게 있지만 환자에게 결여된 것들을 의미한다. 이런 환자들은 감퇴된 감정표현(무논리증)과 무의욕증, 무사회증 등 일상 사회생활에 필수적인 능력을 부족하거나 없다.

세계보건기구(WHO)에 따르면 2000만 명에 달하는 조현병 환자가 있으며 양성과 음성 증상을 복합적으로 겪는 상황이다. 현재까지 개발된 조현병 치료제는 모두 양성 증상 치료제이며, 음성 증상 치료제는 전무하다.

이런 상황에서 가장 유력하게 꼽혀 온 조현병 음성 치료 후보물질인 롤루페리돈이 우여곡절 끝에 신약개발 최종 단계에 올랐지만, 실제 허가 가능성은 비교적 낮다는 의견이 나온다.

지난 2020년 6월 발표된 롤루페리돈의 초기 임상 3상 결과, 1차 평가 지표로 설정된 12주차 음성 증상 요인 척도(NSFS)에서 유의미한 수치를 확보하지 못했다. 이후 회사는 24주및 40주차 추적 추가 임상 3상을 수행해 1차 지표를 확보했고 이를 바탕으로 첫 허가 신청서를 접수했었다.

하지만 첫 허가 심사 반려 과정에서 FDA는 △조현병 양성 치료제와 롤루페리돈의 상호영향에 대한 불확실성 △미국 외 정신분열증 환자와 비교 자료 부족 △효능에 대한 통계적인 뒷받침 부족 △롤루페리돈을 투약할 조현병 음성 환자를 식별할 임상의의 능력 기준 불투명 등 네 가지 의문점을 제기한 바 있다.

국내 한 대형병원 정신건강의학과 전문의는 “음성 환자를 명확히 구분해, 이 환자에게 롤루페리돈만 쓰자는 판단을 내릴 기준이 없다”며 “또 기존에 복용한 양성 치료제와 병용할지, 이를 끊고 롤루페리돈만 투약해 볼지 등 이런 비교 자료 등이 충족됐다는 회사 측의 설명은 따로 나오지 않은 것으로 파악 중이다”고 설명했다. 이어 “특히 조현병 음성을 판단할 임상의의 능력 부분은 회사로서 해결하기 난감한 사안이다. 조현병 음성 신약의 탄생은 아직 시간이 더 필요하다고 본다”고 설명했다.

(제공=부광약품)

‘루라시돈’ 조현병 음성 척도 충족?...“적응증 개발 NO”

일각에서는 부광약품이 일본 스미토모파마로부터 국내 개발 및 판매권을 기술이전 받은 ‘루라시돈’의 조현병 음성 증상 적응증 개발 가능성이 거론됐다.

루라시돈은 미국과 유럽, 일본 등 45개국에서 조현병 양성 및 양극성 우울 장애 치료제로 승인됐으며, 북미지역에서만 약 2조6000억원의 매출을 기록 중인 것으로 알려졌다. 부광약품에 따르면 루라시돈은 롤루페리돈이 타깃하는 세로토닌 5-HT2A 수용체를 비롯해 도파민 D2, 5-HT1A, 5-HT 등의 수용체들에 동시에 작용할 수 있는 것으로 알려졌다

부광약품 관계자는 “조현병 관련된 약물이 비슷한 수용체를 타깃한다”며 “‘특정 후보물질이 어떤 수용체에 더 높은 친화력을 보이느냐’에 따라 세부 증상의 개선 가능성을 다양하게 따져볼 수 있다”고 운을 뗐다.

부광약품은 지난해 7월 기존 약물과 루라시돈의 비교 임상 3상을 통해 ‘조현병 양성 및 음성 증후군 척도’(PANSS)에서 통계적 유의성을 확보했다고 밝힌 바 있다. PANSS는 일반 심리(16가지), 조현병 양성 증상(7가지)과 음성 증상(7가지) 등 총 30가지 항목에 대해 점수를 매겨 평가하는 방식이다.

앞선 회사 관계자는 “식약처뿐아니라 각국 규제당국에서 조현병 양성 증상 치료제를 평가할 때 보는 기본적인 척도가 PANSS다”며 “일부 음성 증상에 대한 평가가 기본적으로 포함돼 있을 뿐, 음성 적응증으로 개발하기 위한 자료로서는 활용하기 어렵다”고 운을 뗐다. 이어 “우리는 국내에서 루라시돈의 기존 적응증을 확보하는데 집중하고 있다. 다른 적응증 개발 가능성은 언급할 순 없다”고 말했다.

한편 시장조사업체 글로벌데이터에 따르면 미국과 일본, 프랑스, 이탈리아, 독일, 스페인, 영국 등 주요 7개국 내 조현병 치료제 시장은 2021년 90억 달러(당시 한화 약 10조3000억원)이며, 연평균 3.7%씩 성장해 2031년경 130억 달러에 이를 것으로 분석되고 있다.

이런 시장을 미국 얀센의 ‘인베가’(성분명 팔리페리돈) 제품군과 일라이릴리의 자이프렉사(성분명 올리자핀), 일본 오츠카제약과 덴마크 룬드벡이 공동 개발한 ‘아빌리파이’(성분명 아리피프라졸) 제품군 등이 해당 시장을 주름잡고 있다. 국내 조현병 시장 규모는 약 2000억원 수준이며, 역시 앞선 3종의 약물과 그 제네릭(복제약) 약물군들이 주도하고 있다.