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[이데일리 왕해나 기자] 최근 코로나19 치료제 개발사와 주주들이 임상시험 결과를 판단하는 기준으로 유전자 증폭(RT-PCR) 검사가 적합하지 않다는 주장을 펴고 있다. PCR이 죽은 바이러스 찌꺼기를 함께 증폭시켜 양성이 아닌데도 양성으로 판정(위양성)하는 문제가 있다는 게 이유다.

20일 업계에 따르면 신풍제약(019170)은 지난달 ‘피라맥스’에 대한 임상 2상 탑라인(핵심 지표)을 발표하면서 1차 평가변수인 PCR 진단 기반 바이러스의 음성 전환 환자 비율(음전율)에서 피라맥스군(52명)과 대조군(58명)간 차이가 없었다고 밝혔다. 다만 검체에 있는 코로나19 바이러스를 배양해 살아있는 바이러스를 증식(바이러스 배양)한 후 치료제를 투여, 음전율을 추가 분석했더니 고령, 비만, 기저질환 등 고위험군에서 피라맥스군은 10일 후 100% 음전을 이룬 것으로 나타났다고 했다. 반면 위약군은 28일까지 100% 음전에는 도달하지 못했다는 설명이다.

부광약품 역시 ‘레보비르’에 대한 첫 번째 임상 2상 결과, PCR 검사를 통한 바이러스 음전율은 레보비르 투여로 통계적 유의미성을 입증하지 못했다고 발표했다. 부광약품은 경증·중등증 환자를 대상으로 하는 다른 임상시험(CLV-203)에서는 살아있는 바이러스를 증식해 치료제 투여 후 입자 수를 측정하는 방식으로 바이러스 감소 효과를 추가 검증한다는 방침이다.

신풍제약이 코로나19 치료제로 개발 중인 ‘피라맥스’.(사진=신풍제약)

바이러스 감소·음전 평가, 바이러스 배양 방법도 ‘OK’

주주들은 “PCR 검사가 위양성이 높기 때문에 바이러스 배양 방법을 통한 바이러스학적 평가(바이러스 음전율, 바이러스 음전까지의 시간, 바이러스의 감소 정도 등을 평가)를 1차 평가변수로 설정해 치료제의 유효성을 입증해야 한다”면서 “식품의약품안전처는 PCR 방법만을 고집하고 있다”고 목소리를 높이고 있다.

통상적으로 임상시험에서 1차 평가변수를 충족해야 치료제의 유효성을 입증했다고 보고, 1차 평가변수를 충족하지 못하면 2차 평가변수를 충족하더라도 유효성을 입증하지 못했다고 본다. 주주들은 식약처가 바이러스 배양 검사를 통한 바이러스 음전 여부를 1차 평가변수로 설정하지 못하게 했기 때문에 제약사들이 치료제 유효성 평가에 어려움을 겪고 있다고 주장한다. 이들의 주장대로 식약처는 임상시험에서 1차 평가변수로 PCR 검사만을 고집하고 있는 것일까.

우선 식약처는 바이러스 음전 소요 기간이나 바이러스 음전율 또는 감소 정도를 측정하기 위한 방법에 제한을 두고 있지 않다. 코로나19 치료제 임상시험을 설계할 때 제약사들은 PCR이 아닌 바이러스 배양 방식을 사용해도 무방하다. 식약처 관계자는 “PCR 검사는 죽은 바이러스도 증폭되는 경우가 있고, 바이러스 배양의 경우에는 배양이 원활하게 되지 않고 시간이 오래 걸리는 문제가 있다”면서 “PCR이 비교적 정확하고 단시간 내 결과 확인이 가능하기 때문에 바이러스학적 평가에 활용되는 것이지 바이러스 배양을 활용해서는 안된다는 가이드라인은 없다”고 설명했다.

허가 위한 임상서는 임상적 개선이 주지표 돼야

다만 임상 3상이나 조건부 허가 등 품목허가를 위한 임상시험에서는 1차 평가변수로 바이러스의 음전 소요 기간이나 바이러스의 음전율을 설정하는 것 자체가 권고되지 않는다. 연구자 임상, 임상 1·2상에서는 1차 평가변수로 설정할 수 있지만 허가를 위한 임상시험에서는 1차 평가변수로 두고 승인된 사례가 없다. 치료제 투여 후 바이러스 음전율이나 소요 기간을 위약과 비교한 일부 제약사의 현재 임상시험 결과로는 허가를 받을 수 없다는 이야기다.

식약처는 허가를 위한 임상시험에서는 임상적 개선과 생존율이 1차 평가변수가 돼야 한다고 말한다. ‘코로나19 치료제 개발시 주의사항’ 가이드라인은 1차 유효성 평가 변수로 특정시점(14일, 28일 등)의 임상적 개선과 생존율의 복합적 평가를 권장하고 있다. 임상적 개선이란 코로나19 증상인 인후염·발열·기침·호흡 곤란이 개선되거나 입원율 및 사망률이 개선된 경우를 말한다. 임상 2상까지는 바이러스 음전율을 1차 평가변수로 삼았더라도 임상 3상에서는 임상적 개선을 1차 평가변수로 삼는 것이 권고된다.

바이러스의 음전이 증상의 개선이나 사망률 개선과 직접적인 관계가 없을 수 있다는 이유에서다. 실제로 일부 전문가들은 코로나19 환자가 중증으로 가거나 사망에 이르는 것은 체내 바이러스 확산때문이 아닌 바이러스로 인한 염증 발생 때문이라고 본다. 중증환자의 체내에 있는 바이러스의 양이 코로나19에 감염된 지 일주일이 되지 않은 사람의 바이러스 양보다 적을 수 있다는 것이다.

식약처는 “바이러스학적 평가는 코로나19 치료제, 특히 항바이러스제의 개발에 중요한 요소지만, 시험 대상자의 중증도나 약물의 특성에 따라 바이러스학적 평가와 임상적 치료효과가 연관되지 않을 수 있다”면서 “코로나19 치료제 임상 3상과 허가를 위한 임상시험에서는 1차 평가변수로 바이러스학적 평가를 설정하기가 어렵다”고 말했다.

임상적 개선을 1차 평가변수로 놓는 것은 비단 우리나라뿐만이 아니다. 일라이릴리와 리제네론도 임상시험에서 입원률 및 사망률을 주평가지표로 삼았다. 바이러스 감소 정도는 투약 용량을 정하기 위한 부지표로 설정됐다.